‘कमबख्त इश्क’ कहानी है दो लोगों के रिश्ते की जो एक-दूसरे से बिलकुल अलग हैं। एक आग है तो दूसरा पानी। एक मई है तो दूसरा दिसंबर। जब भी वे टकराते हैं तो चिंगारियाँ निकलती हैं।
विराज (अक्षय कुमार) हॉलीवुड में एक सफल स्टंटमैन है। वह वो काम करता है, जो नामी-गिरामी हीरो नहीं कर पाते हैं। विराज के शब्दकोश में शादी या प्यार जैसे शब्दों का कोई स्थान नहीं है। उसका मानना है कि महिलाएँ केवल एक ही चीज के लिए अच्छी होती हैं। स्टंट करने के उसे अच्छे पैसे मिलते हैं, जिसे वह पार्टियों, मौज-मस्ती और महिलाओं पर खर्च करता है।
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सिमरीता (करीना कपूर) सर्जन बनने वाली है और बचे हुए समय में मॉडलिंग करती है। वह सुपरमॉडल है और उसका मानना है कि जिंदगी जीने के लिए पुरुष जरूरी नहीं है। उसके सामने सफल करियर है, फिर भला पुरुषों की क्या जरूरत?
विराज अपने छोटे भाई लकी (आफताब शिवदासानी) को बेहद चाहता है। विराज से लकी के विचार नहीं मिलते हैं। वह कामिनी (अमृता अरोरा) को प्यार करता है और उससे शादी करना चाहता है। कामिनी भी एक मॉडल है और सिमरीता की दोस्त है।
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विराज अपने छोटे भाई को समझाता है कि वह शादी जैसे झमेले में न पड़े। सिमरीता भी अपनी सहेली को यही बात समझाती है, लेकिन दोनों नहीं मानते। लकी और कामिनी की शादी होती है और यहीं पर दो विपरीत स्वभाव वाले विराज और सिमरीता एक-दूसरे से टकराते हैं। न चाहते हुए भी उन्हें इस शादी का हिस्सा बनना पड़ता है और इस टकराव की वजह से कई हास्यास्पद परिस्थितियाँ उत्पन्न होती हैं।
एक घटना ऐसी घटती है कि जिससे दोनों को इस तरह साथ रहना पड़ता है, जिसके बारे में उन्होंने कभी सपने में भी नहीं सोचा था। इसके बाद क्या होता है, ये जानने के लिए देखना होगी ‘कमबख्त इश्क’।